能对抗28种蛇毒的广谱蛇毒解药，或许一直都在我们身边

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蛇，按照马特•列文（Matt Lewin）医生的说法，“就像移动的小型地雷”：它们身形隐匿，躺在有人居住的地方静静等候，毫无警示地杀死或者咬伤受害者。每年，全世界都有上万人死于蛇咬。但是，有一种现有的药物可能可以改变这一切。急诊医师列文于本月公布了他的发现：一种名叫“伐瑞拉地”的化合物，可以在生物医学模型中对抗28种常见毒液——使其成为了最接近于普适性解药的药物。“解药”是其中的关键词。热带地区的医院常备有抗蛇毒血清，但是它们只对特定种类毒蛇有效，通常需要冷藏保存，而且要由医师管理使用。不过，解药——显著有效，热稳定性好，可以阻断引发中毒症状的生物化学通路的化合物——仍然很少，而且没有一种是广谱有效的。研发广谱解药困难重重，其中一部分原因在于蛇类毒液的作用方式各不相同。蛇毒可以使人麻痹，引过过度凝血或者出血，分解人体组织，或者三者兼而有之。一种真正有效的解药，需要对抗所有这些致命的生化作用。自2011年起，作为加州科学学会探险和旅行健康中心的主任，列文一直在寻求这样一种药物，让没有专业知识的受害者也能在野外使用，以对付许多种毒蛇。他把目标锁定在了一种属于磷脂酶A2家族的酶身上，它叫做分泌型磷脂酶A2（sPLA2），这种化学物质可由人体在炎症过程中产生，也是蛇毒的组成成分之一。研究表明，蛇毒中所含的分泌型磷脂酶A2可对神经系统，肌肉和血细胞产生损害。

                               
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分泌型磷脂酶A2的结构式。图片来源：Wikipedia为了找到可以对抗分泌型磷脂酶A2的分子，列文查遍了文献资料，搜索已经通过临床试验、被运用于其他医疗用途的化学物质。他列出了数千种他认为可能有用的化合物，然后刷爆了他的个人信用卡购买这些物质，准备开始实验。列文使用了一种市售的分泌型磷脂酶A2检验试剂，将蛇毒和解药混合到一起，通过变色指示剂来检测分泌型磷脂酶A2。在实验中，一种药物脱颖而出：伐瑞拉地（Varespladib），一种分泌型磷脂酶A2抑制剂，由美国礼来公司和日本盐野义制药株式会社共同研发，原本用来治疗脓毒症。

                               
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伐瑞拉地的结构式。图片来源：pubchem.ncbi.nlm.nih.gov列文把他的发现发送给了位于康涅狄格州西黑文市的耶鲁大学分子及结构生物学中心（注1），并且请研究者珍妮•默克尔（JanieMerkel）扩大测试范围，重新对各种毒液进行测试，包括黑曼巴蛇、拉塞尔氏蝰蛇、印度眼镜蛇、开普眼镜蛇、金环蛇、海岸太攀蛇、东部珊瑚蛇、南美响尾蛇和巨环海蛇的毒液。在对28种蛇毒的测试中，这种药物都使分泌型磷脂酶A2丧失了生物活性。然后，列文转而使用啮齿动物进行研究，他雇佣了外包研究机构，给小鼠注射致死剂量的珊瑚蛇毒液或南部棘蛇毒液。有17只小鼠在注射毒液一分钟或五分钟后注射了伐瑞拉地，它们在24小时后都还活着。作为对照，那些没有注射解毒药的动物全部在八小时内死亡。死亡小鼠体内含有高水平的分泌型磷脂酶A2，而那些接受了治疗的动物，其体内的分泌型磷脂酶A2含量几乎不高于基准水平。

                               
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珊瑚蛇不仅危险，还容易与一种无毒蛇混淆。上图为拟态珊瑚蛇的无毒的猩红王蛇（Lampropeltis elapsoides），下图为有毒的珊瑚蛇（Micrurus fulvius）。这些发现在东卡罗来纳大学的毒液周上发布，还没有正式发表或进行过同行评议，但列文把这些发现直接提供了潜在的投资者。“从那时起，筹集资金就容易多了。”列文说。他成立了一家名为奥费雷克斯（Ophirex）的新公司，以开发和测试这种药物及其口服制剂，甲基伐瑞拉地。他的家人和朋友为公司提供了启动资金。在这一领域奋斗的其他同行都为这一进展感到兴奋，但他们提醒，现在离成功还为时尚早——在这一点上，没有谁比列文本人更清楚了，在他的每一份声明中，他都会指出：“还没有生命因此得救呢！”“我所看到的成果很有意思，前景十分广阔，”在哥斯达黎加大学任职的何塞•马利亚•古铁雷斯（José MaríaGutiérrez）说，他研究蛇毒及其治疗方法已经超过40年，也已注意到了列文的研究成果。但他指出，现在还不是开始人体试验的恰当时机。他认为这项研究应在动物实验中取得进一步的进展。他说：“这一方法的理论基础是完备的，应该由研究人员在实验和临床层面继续深入研究”。2014年的一项研究发现，如果每天服用伐瑞拉地会增加人们患心脏病的风险，但用于治疗毒蛇咬伤的剂量很可能是安全的。列文的团队正在为有同行评议的发表撰写研究报告，并提交了一份专利申请，要求允许他们专门为治疗蛇咬开发伐瑞拉地类药物。这就是所谓的“药物重定位”，意思是指如果新的公司改变了药物的配方、给药方式或用途，就可以注册新的专利。接下来，列文和他的合作伙伴们将为推进人体实验而努力工作。如果人体实验有效，他计划在全世界推广这种药物。“对我来说，这件事进展得不够快，”他说，“但安全性是第一位的。”（编辑：Stellasun）

题图来源：Matt Lewin, slate.com



编译来源

This drug could be the universal snakebite antidote the world desperately needs, Statnews
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